2021年4月29日，北京市藥品監督管理局發佈《關於做好藥品上市後變更管理有關工作的通知》，併發布《境內持有人藥品生産場地變更程式和要求》。本通知自發佈之日起實施，國家法律、法規、規章和政策文件另有規定的，從其規定。
各藥品上市許可持有人、藥品生産企業，各分局，各相關直屬事業單位：
根據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《藥品註冊管理辦法》《藥品生産監督管理辦法》《藥品上市後變更管理辦法(試行)》等規定，現就我市藥品上市後變更管理有關工作要求通知如下：
一、藥品上市許可持有人(以下簡稱“持有人”)是藥品上市後變更管理的責任主體。持有人應當按照有關要求建立藥品上市後變更控制體系，在符合藥品生産品質管理規範(GMP)、國際人用藥註冊協調組織(ICH)相關指導原則等要求的基礎上，明確負責變更管理的相應機構人員、工作程式；選取合適的相應變更管理工具和風險評估工具；制定內部變更分類原則、變更事項清單；按照相關規定對相應變更進行充分的研究、評估和必要的驗證，並進行充分風險評估，實現藥品全生命週期管理。
二、持有人應根據法律法規要求和變更對藥品安全性、有效性和品質可控性可能産生影響的風險程度，確定變更類別，按照有關規定經批准、備案後實施或報告。藥品上市後變更不得對藥品的安全性、有效性和品質可控性産生不良影響。
三、北京市藥品監督管理局(以下簡稱“市藥監局”)鼓勵持有人開展藥品上市後研究。持有人經充分研究、評估和必要的驗證後，確定為備案類變更的，應向市藥監局提出申請。其中，屬於“藥品生産場地”變更的，向市藥監局提出變更《藥品生産許可證》申請並提交相關資料(具體程式和要求見附件)。屬於其他類別變更的，通過“國家藥品監督管理局藥品業務應用”系統，按照《國家藥監局關於藥品註冊網上申報的公告》(2020年第145號)有關要求進行備案。同一品種多個備案類變更事項可合併辦理。
四、持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎上，仍無法確定變更管理類別的，可在完成相應研究後，向市藥監局申請溝通；持有人需要降低技術指導原則中明確的變更管理類別或降低持有人變更清單中的變更管理類別的，持有人應當在充分研究、評估和必要驗證的基礎上向市藥監局申請溝通。鼓勵持有人對各類別變更進行溝通。
五、持有人應嚴格按照《藥品上市後變更管理辦法(試行)》及相關技術要求組織開展研究，按照有關規定經批准、備案後實施或報告，並嚴格按照藥品生産品質管理規範(GMP)要求組織生産。同時，持有人應強化藥品全生命週期管理，落實藥物警戒有關要求，保證變更後的上市産品安全、有效、品質持續可控。
六、市藥監局將按照藥品監管的有關規定加強對藥品上市後變更的監督管理。對於審批類變更，嚴把技術標準，依法許可審批；對於備案類變更，重點對涉及技術類變更且備案前未進行溝通的、降低變更管理類別的以及其他市藥監局認定需要的情況開展備案後現場檢查；對於報告類變更，結合日常監督計劃強化檢查。
七、備案後現場檢查將重點檢查持有人變更備案分類的準確性情況以及按照相應技術指導原則開展的研究情況。
八、藥品批准證明文件相應管理資訊名稱的變更備案、藥品説明書和標簽備案等不涉及技術研究的，可不實施備案後現場檢查。持有人在變更備案之前，已就相應變更情形與市藥監局溝通並經過現場檢查的，備案後可不重復實施現場檢查。上述變更情形的執行情況納入日常監管。
九、市藥監局發現有證據證明可能存在安全隱患的，按照《藥品管理法》第九十九條第三款處理；發現持有人未經批准在藥品生産過程中進行重大變更、未按照規定對藥品生産過程中的變更進行備案或報告的，按照《藥品管理法》第一百二十四條、第一百二十七條移交有關部門查處。
十、市藥監局經對備案後資料審查或現場檢查發現持有人已實施的備案或報告類變更的研究和驗證結果不足以證明該變更科學、合理、風險可控，或者變更管理類別分類不當的，應當要求持有人改正並按照改正後的管理類別重新提出申請，同時對已生産上市的藥品開展風險評估，採取相應風險控制措施。
十一、市藥監局將企業變更管理情況納入日常監督檢查。主要檢查持有人主體責任落實情況、上市後變更控制體系建立情況，變更分類原則、變更事項清單、工作程式和風險管理要求等制訂情況以及持有人變更分類的準確性情況和按照相應技術指導原則開展的研究情況。現場檢查發現持有人有其他違法行為的，按照有關法律法規進行查處。
十二、本通知自發佈之日起實施，國家法律、法規、規章和政策文件另有規定的，從其規定。
附件：境內持有人藥品生産場地變更程式和要求
北京市藥品監督管理局
2021年4月29日
附件
境內持有人藥品生産場地變更程式和要求
藥品生産場地包括持有人自有的生産場地和委託生産企業相應的生産場地。依據《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品註冊管理辦法》《藥品生産監督管理辦法》和《藥品上市後變更管理辦法(試行)》，境內持有人藥品生産場地變更按以下程式和要求辦理。
一、藥品生産場地變更的情形
境內持有人或藥品生産企業的以下情形屬於藥品生産場地變更：
(一)藥品變更或新增生産地址；
(二)同一生産地址內，藥品新增生産車間或生産線；
(三)同一生産地址內，藥品現有生産車間或生産線的改擴建；
(四)藥品變更生産企業，包括變更受託生産企業、增加受託生産企業，以及由自行生産變更為委託生産或由委託生産變更為自行生産的情形。
二、變更管理類別的確定
境內持有人變更藥品生産場地，應按《藥品生産監督管理辦法》《藥品註冊管理辦法》及藥品上市後變更有關規定和技術指導原則，開展變更前後藥品品質對比研究，對生産場地變更進行評估，確定變更管理類別。無法確定管理類別的，可向我局申請藥品上市後變更管理溝通。
三、中等變更類別藥品生産場地變更程式和要求
境內持有人經藥品生産場地變更前後品質對比研究後自行評估或經申請我局溝通，確定為中等變更類別藥品生産場地變更的，按以下程式和要求辦理。
(一)境內持有人在完成研究、評估和驗證後，分別按照《藥品生産許可證》變更和藥品生産場地變更申報資料要求整理資料，按我局《藥品生産許可證》許可事項變更申請程式提交申報資料。申報資料應符合《藥品生産監督管理辦法》《藥品註冊管理辦法》及藥品上市後變更有關規定、技術指導原則和申報資料要求。
(二)我局受理境內持有人的申報資料後，將按照《藥品生産監督管理辦法》《藥品註冊管理辦法》及藥品上市後變更有關規定和技術原則，組織對持有人申報資料和相應的變更事項進行技術審評和現場檢查，對高風險品種、特殊劑型、品質研究真實性存疑品種或疑有生産品質管理風險品種等，在現場檢查時可對持有人變更研製樣品實施抽樣檢驗。我局自受理境內持有人變更申請之日起15個工作日內作出是否准予變更的決定。其中技術審評、現場檢查、樣品檢驗和企業整改等所需時間不計入期限。
(三)經技術審評和現場檢查等，對符合要求的，我局對境內持有人申報的《藥品生産許可證》相關資訊予以變更，並在國家藥監局“藥品業務應用系統”中對持有人藥品註冊批准證明文件有關變更資訊進行更新，國家藥監局網站將同時公開持有人品種生産場地變更相關資訊；對不符合要求的，不予以批准持有人申報的《藥品生産許可證》變更申請，有關藥品生産場地的變更資訊將不予以更新；對屬於重大變更情形的，境內持有人應在《藥品生産許可證》變更獲得批准後，向國家藥監局藥審中心提出藥品生産場地變更的補充申請。
四、重大變更類別藥品生産場地變更程式和要求
境內持有人自評估或經我局溝通，屬於重大變更類別藥品生産場地變更，境內持有人應在《藥品生産許可證》變更獲得批准後，向國家藥監局藥審中心提出藥品生産場地變更的補充申請。補充申請獲得批准後，除涉及藥品安全性變更外，境內持有人應在補充申請申報時承諾實施時間內組織實施。其中需開展藥品註冊補充申請相關現場核查和藥品生産品質管理規藥品生産品質管理規範(GMP)符合性檢查的，按照《藥品生産監督管理辦法》第五十二條執行。
五、有關藥品生産場地變更其他事項的説明
(一)境內持有人增加或變更受託生産企業的，還應符合《國家藥監局關於實施新修訂〈藥品生産監督管理辦法〉有關事項的公告》(國家藥監局公告2020年第47號)要求。
(二)境內持有人已通過我局生産場地變更的原料藥，還應及時在國家藥監局藥審中心原輔包登記平臺更新其生産場地的變更資訊。
(三)境內持有人變更生産場地關聯原輔包供應商、批量和生産設備等其他變更的，在完成充分研究、評估和必要驗證後，整合相關變更研究資料，屬中等變更情形的可與藥品生産場地變更一併申請辦理。
(四)藥品説明書和標簽涉及生産場地等變更的相關內容，境內持有人應在獲得變更批准後修改相應的變更內容。有關説明書修改日期，屬於中等變更的，其修改日期為《藥品生産許可證》變更批准日期；屬於重大變更的，其修改日期為國家藥監局藥品審評中心批准日期。
