京食藥監藥注〔2014〕76號
各區縣局，各直屬分局，各醫療機構：
為提高北京市醫療機構製劑註冊申報資料的規範性，北京市食品藥品監督管理局組織制定了《北京市醫療機構製劑註冊申報資料撰寫指導原則》。經北京市食品藥品監督管理局2014年第4次局長辦公會審議通過，現予印發，請遵照執行。
北京市食品藥品監督管理局
2014年10月28日
北京市醫療機構製劑註冊申報資料撰寫指導原則
一、概述
本指導原則是根據國家食品藥品監督管理總局和北京市食品藥品監督管理局對醫療機構製劑(以下簡稱“製劑”)的有關要求，結合我市製劑研究及註冊的實際情況，參照相關技術指導原則制訂，目的是指導註冊申請人系統整理總結試驗數據及資料，規範撰寫申報資料，使其邏輯清楚，結構合理，重點突出，以便對申請註冊品種進行綜合分析與評價，得出科學、客觀的結論。
二、基本內容
(一)製劑申報資料項目
1.製劑名稱及命名依據；
2.立題目的以及該品種的市場供應情況與已有國家標準的同類品種的比較；
3.證明性文件；
4.標籤及説明書設計樣稿；
5.處方組成、來源、理論依據以及使用背景情況；
6.配製工藝的研究資料及文獻資料；
7.品質研究的試驗資料及文獻資料；
8.製劑的品質標準草案及起草説明；
9.製劑的穩定性試驗資料；
10.樣品的自檢報告書；
11.輔料的來源及品質標準；
12.直接接觸製劑的包裝材料和容器的選擇依據及品質標準；
13.主要藥效學試驗資料及文獻資料；
14.急性毒性試驗資料及文獻資料；
15.長期毒性試驗資料及文獻資料；
16.特殊安全性試驗資料及文獻資料；
17.臨床研究方案；
18.臨床研究總結。
製劑註冊申報分為申請臨床研究和申請配製兩個階段。申請臨床研究報送資料項目1-17項；申請配製報送資料項目1-12、17、18項。
有下列情況的可免報相關研究資料：
1.根據中醫藥理論組方，利用傳統工藝配製(即製劑配製過程沒有使原組方中治療疾病的物質基礎發生變化的)，且該處方在本醫療機構具有5年以上(含5年)使用歷史的中藥製劑，可免報資料項目13-18，直接申請配製。但是，如果有下列情況之一者，需報送資料項目14、15、16：
(1)處方組成含有法定標準中標識有毒性及現代毒理學證明有毒性的藥材；
(2)處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌；
(3)處方中的藥味用量超過藥品標準規定。
2.根據中醫藥理論組方，利用傳統工藝配製的中藥製劑，可免報資料項目13。
3.申請配製的化學製劑屬已有同品種獲得製劑批准文號的，可以免報資料項目13-18。
4.本醫療機構已獲得批准文號的中藥製劑在不改變給藥途徑、不改變處方中藥材種類與用量、不改變藥材提取工藝等的情況下，僅改變製劑成型工藝製成不同製劑的申請，提供3年內製劑臨床使用情況及不良反應情況總結，可以免報資料項目13-18(緩釋、控釋除外)；本醫療機構已獲得批准文號的化學製劑在不改變給藥途徑，不改變處方中活性成分用量的情況下改變劑型，提供3年內製劑臨床使用情況及不良反應情況總結，可以免報資料項目13-18(緩釋、控釋和注射劑除外)。功能主治或適應症原則上應與原製劑相同。
(二)申報資料的撰寫原則
1.真實、客觀的原則
製劑申報資料的撰寫必須遵循真實、客觀原則，力求系統全面反映製劑研究的全部過程，真實客觀整理各項試驗數據及技術參數。
2.科學與合理的原則
製劑註冊申報資料的撰寫應體現“科學與合理”的原則，重點反映製劑安全性、有效性、品質可控及穩定性的相關內容及數據。
3.具體問題具體分析的原則
製劑的研究與評價是一個複雜、科學的系統工程，應具體問題具體分析，以科學試驗為依據，為各種研究結論提供有效的支援。
4.規範、完整的原則
製劑註冊申報資料的撰寫整理應當規範、完整。文字使用中文簡化字，術語、符號等應使用標準的規範化用語。
(三)申報資料的格式要求
應採用A4紙張列印或複印，字號一般採用簡體中文4～5號，每一項申報資料須附有封面及內容，單獨左側裝訂。
封面必須標明資料項目編號、製劑名稱、資料項目名稱、試驗單位名稱(蓋章)、試驗負責人姓名(簽字)、試驗人員、試驗起止日期、原始資料保存地點、試驗單位地址、聯繫人姓名、聯繫人電話(含手機)、註冊申請人(蓋章)、註冊聯繫人、註冊聯繫人電話(資料封面格式見附件1)。
每套資料用文件袋封裝，文件袋上標明製劑名稱、規格、申報類別、註冊申請人、聯繫人、聯繫電話(含區號)、手機號碼、地址、郵遞區號、註明為原件或複印件(文件袋封面格式見附件2)。
(四)各項目申報資料的撰寫要求
1.製劑名稱及命名依據
中藥製劑名稱包括中文名、中文拼音名。化學製劑名稱包括化學名、中文拼音名、英文名，並註明化學結構式、分子量、分子式等。
申請新製劑應按《中國藥品通用名稱命名原則》的有關要求命名，並闡述命名的依據。命名應明確、簡短、科學，不得使用商品名。命名時應查詢國家食品藥品監督管理總局網站基礎數據庫和北京市食品藥品監督管理局已批准配製的製劑品種目錄，申請註冊新製劑的名稱不得使用已上市藥品和北京市食品藥品監督管理局已批准的製劑名稱，申請已有標準製劑名稱應與標準一致。
2.立題目的以及該品種的市場供應情況
立題目的應着重闡述研發品種的臨床需求和現有藥物應用的局限性等。該項目資料一般包括申請註冊製劑的立題背景、基本情況、知識産權情況、該品種或同類品種的市場供應情況、參考文獻等內容。
(1)立題背景
一般應包括簡述擬定功能主治或適應症的臨床特點、病因病機或發病機理、流行病學、危害性、臨床表現。簡述擬定適應症的治療現狀及常用治療藥物，包括該適應症目前常用的治療方法(藥物和非藥物)及對藥物治療的需求。簡述目前常用治療藥物的情況，説明各類藥物的處方組成、功能主治、臨床作用特點，存在的主要不良反應以及臨床應用的局限性。簡述申報品種的科學依據、臨床意義和定位，如有效性、安全性、耐受性、依從性等方面的特點。簡述國內外同類品種研究進展，已有藥品或製劑批准文號情況等。對上述資料進行綜合分析，進一步闡明開發該品種的立題背景、科學依據和目的。
(2)申請註冊製劑品種的基本情況
該項目內容一般應包括製劑名稱(通用名、中文拼音名或英文名)，處方組成及來源，臨床應用情況概述。化學製劑還應包括化學結構式、分子量、分子式、基本理化性質。申請配製時，還應説明臨床研究的批准情況及對臨床批件中“審批結論”要求繼續完成工作的完成情況等。
(3)國內有關該品種的知識産權情況
簡述與申報品種有關的專利情況，包括專利申請、授權、期限、法律狀態等。明確申報品種是否涉及侵權問題，是否存在知識産權障礙。
(4)該品種或同類品種的市場供應情況
應闡述同類品種的市場供應情況，包括國家食品藥品監督管理總局批准情況、標準收載情況等。若申請註冊的品種為已批准上市的品種(即有藥品批准文號的品種)，市場又確無供應，應提供相關文件(如生産企業不生産的證明材料等)。
(5)綜合分析
在對申請註冊品種立題背景、知識産權狀況、市場供應情況分別闡述的基礎上，從安全性、有效性、品質可控性、臨床定位、臨床應用的效益/風險比、藥物經濟學等方面對申報的品種進行綜合分析與評價，全面闡述研究註冊製劑的合理性和必要性。
(6)參考文獻
按文中引用的順序列出有關的參考文獻目錄，必要時附原文。
3.證明性文件
證明性文件包括：
(1)《醫療機構執業許可證》複印件、《醫療機構製劑許可證》複印件。委託配製中藥製劑的，還應提供雙方簽訂的委託配製合同(原件)、製劑配製單位《醫療機構製劑許可證》或《藥品生産品質管理規範》認證證書複印件。
(2)製劑或者使用的處方、工藝等的專利情況及其權屬狀態説明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。
(3)原料藥來源的證明文件，包括：化學原料藥及按批准文號管理的中藥提取物應提供批准證明文件、銷售發票、檢驗報告書、藥品標準、供貨協議等資料複印件；未按批准文號管理的中藥提取物應提供製備工藝、品質標準、銷售發票、供貨協議。
(4)直接接觸製劑的包裝材料和容器的註冊證書複印件。
(5)申請配製時應提供《醫療機構製劑臨床研究批件》複印件。
(6)委託進行試驗的應提供與受託單位簽定的合同以及受託研究單位的資質證明文件。
4.標籤及説明書設計樣稿
製劑説明書及標籤按國家食品藥品監督管理總局《藥品説明書和標籤管理規定》撰寫和設計。説明書及標籤應分頁列印，可不提供彩稿。
製劑説明書應包括【製劑名稱】、警示語、【成分】或【成份】、【性狀】、【功能主治】或【適應症】、【規格】、【用法用量】、【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【貯藏】、【包裝規格】、【有效期】、【批准文號】、【配製單位】等項，説明書和標籤的具體要求見附件3、説明書樣稿見附件4。
中藥製劑的功能主治按功能、主治加西醫診斷順序書寫。功能以中醫證候敘述，主治分列臨床主次症狀及舌脈象，最後加注“XXXX(西醫診斷病名)見上述證候者”；化學製劑的適應症寫明具體用途，術語應符合現行版《臨床用藥須知》。
外用製劑在説明書的右上角標明專用標識“外”，既可內服又可外用的製劑可不標注外用藥品標識。【製劑名稱】、【性狀】、【功能主治】、【規格】、【用法用量】、【貯藏】按品質標準的內容填寫。【成分】或【成份】應列出全部藥味(活性成分)及輔料，中藥製劑應使用【成份】，化學製劑應使用【成分】。【包裝規格】必須列出藥包材和包裝規格，藥包材按照藥包材註冊證的名稱填寫，包裝規格一般指最小包裝的規格。【有效期】一般以月為單位表述。【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】依據各品種情況填寫，尚不清楚的則標明“尚不明確”。【配製單位】填寫單位名稱、配製地址、郵遞區號、電話號碼、傳真號碼。如為委託配製，應在【委託配製單位】項下填寫配製單位名稱。
製劑説明書中應標明“本製劑僅限本醫療機構使用”。
5.處方組成、來源、理論依據以及使用背景情況
撰寫處方組成、來源、理論依據以及使用背景情況的目的在於説明已有研究基礎對申報品種擬主治病證(適應症)的安全性、有效性的支援程度，應反映其研究基礎、研究目的、研究思路和研究過程。中藥製劑應該突出中醫藥特色，強調中醫藥理論的指導作用和中醫臨床應用經驗的支援作用。
(1)處方組成
中藥製劑應列出處方組成、各藥味劑量(一日用生藥量)、功能主治和擬定的用法用量。應明確處方藥味的標準來源，是否含有法定標準中標識有毒性及現代毒理學證明有毒性的藥材，是否含有十八反、十九畏配伍禁忌，各藥味用量是否超過標準規定。應根據申請註冊製劑的處方特點和中醫藥組方理論，確定其合理的功能主治，用中醫術語表述；擬定的主治病證(適應症)一般應注意對中西醫疾病、病情、分期、分型、中醫證候等方面的合理限定。化學製劑應列出處方組成成分、給藥途徑及劑量、適應症、擬定的用法用量，應根據處方組成的特點、國內外文獻資料和有關醫學理論，確定合理的適應症。
(2)處方來源
應詳細説明處方來源、應用、篩選或演變過程及篩選的依據等情況。中藥製劑來源於古方的應該詳細説明其具體出處、演變情況、現在的認識及其依據。已有臨床應用經驗的應該根據實際應用情況提供有效性和安全性方面的資訊。
(3)理論依據
中藥製劑應用中醫藥理論對主治病證的病因病機、治法進行論述，並對處方的基本配伍原則(如君、臣、佐、使等)及組成藥物加以分析，以説明組方的合理性；應圍繞製劑的研究目的，從主治病證、處方用藥等方面進行古今文獻綜述，以進一步説明立題依據的科學性。化學製劑應用醫藥理論對適應症的病因病機、治法進行論述，並對處方的基本配伍原則及組成藥物或成份加以分析，以説明組方的合理性。應圍繞製劑的研究目的，從適應症、處方用藥等方面進行文獻綜述，以進一步説明立題依據的科學性。應注意引用文獻資料的真實性及針對性，並註明出處，注意文獻的可信度和資料的可靠性。
(4)使用背景情況
使用背景情況應詳細客觀描述臨床醫生的姓名、處方起源、處方固定過程、應用劑型、用法用量、功能主治或適應症、固定處方使用起始時間、使用人群、合併用藥情況、臨床療效情況、不良反應情況等，視情況可附原始病歷等相關臨床使用的證明材料。中藥製劑如來源於臨床醫生的經驗方，應説明臨床應用基礎及使用歷史。
6.配製工藝的研究資料及文獻資料
配製工藝研究資料的撰寫一般可分為處方、制法、工藝流程圖、工藝研究、中試研究、參考文獻。具體研究內容參見《北京市醫療機構中藥製劑配製工藝研究技術指導原則》、《北京市醫療機構化學製劑配製工藝研究技術指導原則》。
(1)處方
列出確定的處方組成及劑量、輔料種類及用量。一般按1000個製劑單位計算。應説明各成分在處方中的作用、執行的品質標準。
(2)制法
列出經工藝研究確定的詳細工藝步驟及技術參數。
(3)工藝流程圖
將確定的工藝製成框圖，標出工藝技術參數。
(4)工藝研究
應闡明工藝路線的設計及合理性，劑型的選擇理由及依據，劑量的確定。中藥製劑應提供藥材的基源及標準來源，藥材的鑒定與檢驗、炮製與加工、提取、分離、純化、濃縮、乾燥及成型工藝研究內容及數據。化學製劑應提供工藝路線的設計及合理性，原料藥的來源、採用的標準、理化性質，輔料篩選研究，成型工藝研究內容及數據。
(5)中試研究
包括主要設備清單、中試數據、中試産品的品質情況。
(6)參考文獻
按文中引用的順序列出有關的參考文獻目錄，必要時附原文。
7.品質研究的試驗資料及文獻資料
品質研究的試驗資料主要闡述處方組成的理化性質及文獻資料，與工藝、品質研究有關的理化性質及文獻資料，對品質研究工作的總結。具體研究內容參見《北京市醫療機構中藥製劑品質研究技術指導原則》、《北京市醫療機構化學製劑品質研究技術指導原則》。
8.製劑的品質標準草案及起草説明
該項目資料包括製劑品質標準正文，品質標準起草説明及文獻資料，研究資料及數據並附相關照片及圖譜；中藥製劑還包括中藥原料藥來源及標準。品質標準和起草説明的撰寫見《北京市醫療機構中藥製劑品質研究技術指導原則》、《北京市醫療機構化學製劑品質研究技術指導原則》。
中藥原料藥來源及標準應寫明中藥材基源、加工炮製方法、主産地及執行標準。例如：
大黃：本品為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmaturm L.唐古特大黃 Rheum tanguticum Maxim. Ex Balf.或藥用大黃Rheum officinale Baill.的乾燥根及根莖。秋末莖葉枯萎或次春發芽前採挖，除去細根，刮去外皮，切瓣或段，繩穿成串乾燥或直接乾燥。以質堅實、斷面錦紋明顯、色紅棕、氣清香、味苦而微澀、嚼之粘牙者為佳。炮製品有大黃、酒大黃、熟大黃、大黃炭等。主産地為河北。
本品應符合2008版《北京市中藥飲片炮製規範》P7，酒大黃項下規定。
9.製劑的穩定性試驗資料
該項目資料包括摘要、試驗條件及方法、試驗項目、試驗結果、試驗結論。根據試驗結果確定製劑的貯存條件、包裝材料/容器、有效期。具體內容參見《北京市醫療機構製劑穩定性研究技術指導原則》。
10.樣品的自檢報告書
應提供3批樣品的檢驗報告書。申請配製應為中試或中試以上規模樣品。
11.輔料的來源及品質標準
列出輔料的來源並附品質標準複印件、檢驗報告書複印件。所用輔料一般應符合藥用要求。
12.直接接觸製劑的包裝材料和容器的選擇依據及品質標準
闡述直接接觸製劑的包裝材料和容器的選擇依據，根據穩定性試驗結果，確定配製用直接接觸製劑的包裝材料和容器，並附批准證明文件和品質標準複印件。
13.主要藥效學試驗資料及文獻資料
該項目資料一般包括摘要、試驗目的、試驗材料、試驗方法、試驗結果、分析評價、參考文獻等內容。如減免該項目資料應闡述理由及依據。具體研究內容參見《北京市醫療機構製劑藥效學研究技術指導原則》。
14.急性毒性試驗資料及文獻資料
該項目資料一般包括摘要、試驗目的、試驗材料、試驗方法、試驗結果、分析評價、參考文獻等內容。如減免該項目資料應闡述理由及依據。具體研究內容參見《北京市醫療機構製劑急性毒性研究技術指導原則》。
15.長期毒性試驗資料及文獻資料
該項目資料一般包括摘要、試驗目的、試驗材料、試驗方法、試驗結果、分析評價、參考文獻等內容。如減免該項目資料應闡述理由及依據。具體研究內容參見《北京市醫療機構製劑長期毒性研究技術指導原則》。
16.特殊安全性試驗資料及文獻資料
該項目資料一般包括摘要、試驗目的、試驗材料、試驗方法、試驗結果、分析評價、參考文獻等內容。如減免該項目資料應闡述理由及依據。具體研究內容參見《北京市醫療機構製劑刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則》。
17.臨床研究方案
該項目資料一般包括試驗題目、試驗背景、試驗目的、試驗設計、受試病例選擇、研究用藥物、治療方案、觀測項目、療效評定標準、不良事件的觀察與記錄、統計分析、預期進度、病例報告表、參考文獻等內容。如為免臨床研究，應闡明理由及依據。
(1)試驗背景
應闡述處方組成、擬定的適應症或功能主治、臨床前藥效學與安全性研究結論概述、制訂臨床方案的主要依據等。
(2)試驗目的
明確試驗主要目的與次要目的，並與研究內容一致。
(3)試驗設計
包括試驗設計類型、設計方法(含對隨機、對照、盲法的具體描述)、樣本含量估算、對照藥物選擇依據等。
(4)受試病例選擇
包括疾病診斷標準、證候診斷標準、症狀體徵量化標準、病例納入標準、病例排除標準等。
(5)研究用藥物
包括試驗藥物和對照藥物的名稱、規格、生産單位、批號及研究用藥物的標籤格式、包裝規格等。應闡明對照藥物選擇的理由及依據。
(6)治療方案
包括基礎治療、分組治療、療程、合併用藥等。
(7)觀測項目
包括療效性觀測指標(應根據試驗目的明確主要指標和次要指標)、安全性觀測指標、診斷性指標等。
(8)療效評定標準
包括疾病療效評定標準、證候療效評定標準及標準來源等。
(9)不良事件的觀察與記錄
包括預期不良事件、不良事件觀察與記錄方法、不良事件與試驗藥物因果關係判斷方式、嚴重不良事件的報告途徑等。
(10)統計分析
闡述統計方法及統計指標。
(11)預期進度
包括臨床試驗需要的總時間、病例收集時間、統計及總結時間等。
(12)病例報告表
根據臨床方案，製作病例報告表。
(13)參考文獻
按文中引用的順序列出有關的參考文獻目錄。
18.臨床研究總結
該項目資料一般包括摘要、前言、試驗目的、試驗方法、試驗結果、討論、結論、附件等內容。如為免臨床研究，應闡明理由及依據。
(1)摘要
簡要概述試驗題目、試驗目的、試驗設計、受試對象、治療方法、療程、觀測指標、療效評定標準、試驗病例情況、有效性評價結果、安全性評價結果、結論等內容。
(2)前言
簡要説明試驗藥物的功能主治、試驗依據、試驗單位、試驗起止日期等。
(3)試驗目的
與試驗方案相同。
(4)試驗方法
包括試驗設計、受試病例選擇、試驗藥物、治療方案、觀測項目、療效評定標準、不良事件的觀察與記錄、統計分析方法等，與試驗方案相同。
(5)試驗結果
包括受試病例情況(病例入組情況、完成情況、統計病例情況、剔除病例情況、脫落病例情況)，基線可比性分析(生命體徵、性別、年齡、病程、病情程度、症狀體徵、實驗室指標、用藥依從性、合併用藥情況等)，療效性分析(疾病療效、證候療效、症狀體徵療效、檢測指標療效等)，安全性分析(安全性指標分析、不良事件分析等)等。
(6)討論
應圍繞試驗藥物的療效和安全性結果，對風險和受益之間的關係作出討論和評價，同時應闡明新的或非預期的發現，評論其意義，並討論所有潛在的問題；例如有關檢測之間的不一致性，試驗藥物臨床使用應當注意的問題，試驗藥物療效分析中可能存在的局限性等。
(7)結論
根據試驗結果科學、客觀地給出臨床試驗結論。重點在於安全性、有效性最終的綜合評價，明確是否推薦申報註冊。
(8)附件
包括小結表、隨機化方案、揭盲記錄、試驗藥物發放登記表、統計分析報告等。